靶向30种新生抗原的DNA肿瘤疫苗进入临床，个性化定制癌症疫苗时代可期丨医麦猛爆料

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2019年7月14日/医麦客 eMedClub/---Inovio制药公司的子公司Geneos Therapeutics于昨日宣布，该公司GT-EPIC平台的基于DNA的个性化新生抗原靶向疫苗进行了第一位癌症患者治疗，该患者是一名间变性星形细胞瘤(一种晚期脑癌)患者 。该疫苗以30种抗原为靶点，包括所有27种肿瘤特异性新抗原和从该患者肿瘤中鉴定的3种肿瘤抗原。

在肿瘤发展过程中， 随着肿瘤的发展而积累的突变和基因组变化可能会产生新生抗原（neoantigen），独特存在于癌细胞中并且具有免疫原性。数据显示，免疫系统可以识别这些突变蛋白与正常蛋白不同，是外来的，并产生新抗原靶向免疫反应。近年来，肿瘤免疫疗法利用指导免疫系统识别和杀死肿瘤的机制，改变了某些类型恶性肿瘤的临床治疗。

然而，使用抗PD-1 /PD-L1分子(Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio)等免疫检查点抑制剂的临床研究表明，这些治疗方法在突变较高的肿瘤中似乎效果更好，对于一些突变较低、产生新生抗原少的肿瘤，甚至表现出无效反应。

而越来越多的临床证据有力地表明，开发肿瘤特异性新抗原靶向免疫疗法是治疗癌症的一种有吸引力的方法，这种癌症新抗原已经被认为是免疫介导治疗癌症的重要靶点。

新生抗原癌症疫苗现状

目前，预防性癌症疫苗仅对病毒相关的癌症有效，例如HPV诱导的宫颈癌。但在治疗性癌症疫苗方面，Provenge（Sipuleucel-T）是迄今为止唯一获得美国FDA批准的治疗性癌症疫苗，但其治疗前列腺癌仅具有适度的临床效果。与其他免疫疗法相比，大多数癌症疫苗未能证明显著的临床疗效。

几十年来，科学家一直在积极推动癌症疫苗的研究，目前针对新生抗原癌症疫苗的临床试验已超过30项，多分布在欧洲和美国。

虽然已经有许多公司利用新型技术平台开发相关疗法，但这种靶向肿瘤新生抗原的个性化疫苗在成为主流应之前仍存在巨大挑战。主要体现在以下几方面：

 抗原选择困难:

随着基因组测序技术以及MHC表位数据库和预测算法的最新进展，现在鉴定和筛选个体患者的肿瘤新生抗原已成为可能。然而，这些预测算法的可靠性仍然需要提高，测出来的几万个突变，到最后能用的预测的新生抗原只有两位数，再到临床上真正产生免疫反应的抗原可能只有几个或者没有。另外，大多数现有程序无法考虑影响免疫原性的每个因素，例如蛋白酶体的肽加工、MHC结合稳定性、遗传插入缺失或融合等等。并且，可用于预测MHC II类限制性抗原肽的数据少之又少。

 疫苗的制备与递送：

目前，许多方法已经被开发用于制备、配制和递送不同的癌症疫苗，例如，基于全肿瘤细胞裂解物、核苷酸（mRNA/DNA）、蛋白质或肽的疫苗，树突状细胞（DC） 疫苗，病毒载体，生物材料辅助疫苗等。靶向新生抗原的癌症疫苗通常使用mRNA/DNA或合成长肽（SLP）。

然而从生产技术上而言，这类疫苗都需要在GMP条件下生产。尤其对于mRNA/DNA等小核酸疗法，最大的难点就是递送技术，虽然有一些科研单位做基因或者核酸的递送研究，但是开发一种有效递送这些亚单位疫苗以刺激强效抗肿瘤T细胞应答的一般方法并且正常产业化做这方面递送的企业，真的非常稀缺。另外，这种高度个性化的免疫疗法面临的最大挑战是制造周期长。从肿瘤分析到应用的总周转时间为3至6个月（具体取决于目标肿瘤类型和使用的治疗方式），人力成本相当巨大。

由此看来，这种靶向肿瘤新生抗原的个性化疫苗从抗原筛选到疫苗制备，再到疫苗递送至人体，每个环节都存在着巨大的挑战。并且其生产和治疗成本相对来说都非常高昂。

通力合作，形成一条龙服务

Geneos Therapeutics公司的GT-EPIC平台是基于一个DNA疫苗平台，该DNA疫苗平台由Inovio独家授权于Geneos。Inovio的专利技术平台，包含其特有的SynCon® DNA序列设计技术和CELLECTRA® DNA递送技术，应用抗原测序和DNA传递来激活针对目标疾病的强大免疫反应，该技术仅在体内发挥作用，并已被证明能够持续激活强大的、功能齐全的T细胞和抗体对目标癌症和病原体的反应。该平台已被Inovio制药公司广泛、安全地应用于多名患者的临床治疗。

另外，这次GT-EPIC平台的个性化肿瘤新抗原靶向疫苗，还结合了华盛顿大学专有的新抗原预测算法pVAC-Seqa来识别目标新生抗原，这所大学是开发新生抗原靶向疗法的先驱。Geneos及其在Wistar研究所的合作者最近在著名期刊《Cancer Immunology Research》上发表了临床前的动物模型概念验证数据，展示了Geneos平台的功能优势。这位患者的治疗由神经外科医生Gavin Dunn博士和医疗肿瘤学家Tanner Johanns博士牵头， Johanns表示，“我们被Geneos平台的速度和多功能性所吸引，以及它的安全记录和以往人类癌症和传染病研究的临床免疫原性数据。”

GT-EPIC平台专有的免疫治疗设计、制造和治疗过程：

• 1、肿瘤基因组测序，确定1-1000以上的突变

• 2、为每个患者选择合适的突变序列后，合成新生抗原DNA序列，并将这些DNA序列插入一个专有的DNA质粒。多个新生抗原DNA序列可以插入到一个质粒中，多个DNA质粒可以结合到一个患者特定的配方中，使Geneos能够同时提供1-100个以上的新抗原。

• 3、cGMP条件下使用专利制造工艺制造患者特异性新抗原编码DNA质粒，GT-EPIC平台可以在2周内将新抗原序列转化为新生抗原产品。

• 4、根据目标疾病，病人状况，剂量，方案制定免疫疗法治疗策略，通过一个专有的基于体内电穿孔(EP)的给药系统（Inovio的CELLECTRA® DNA 递送技术）将患者特定的制剂注射到患者体内。

Geneos平台的独特之处在于，他们没有创建或制造免疫原，然后将其植入人体，诱导所需的免疫反应。而是创造了一个DNA片段，它为多个目标新生抗原编码，并将DNA放入身体的细胞中(在专有的电穿孔系统的帮助下)，允许身体自身的细胞机制产生所需的新抗原。这种方法的目的是使身体能够创造新抗原免疫原，能够诱导对癌症的强大的、多方面的免疫反应，类似于身体产生的免疫反应，以对抗其他病毒或细菌疾病。Geneos还具备两项关键优势，能够在单一配方中靶向数量空前的新生抗原，以及快速的生产周转时间。

结 语

我们有理由期待Geneos此次人体试验或将带来好消息，同时也期待靶向肿瘤特异性新抗原的个性化免疫疗法走进临床，为癌症患者带来个性化治疗的那一天。

参考出处：

https://www.biospace.com/article/releases/geneos-therapeutics-announces-first-patient-dosed-with-its-dna-based-neoantigen-targeting-personalized-vaccine-technology/

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